缺失的机制有助于解开脆性X蛋白之谜

Research image showing neuronal activity in mice exposed to high-frequency sounds.
声音策略:与野生型动物(左上)相比,高频声音会导致脆性X小鼠(右上)的神经元过度活跃,但在使用抗癌药物治疗后,这种活动会恢复正常(下排)。

一项新的研究发现,患有脆性X染色体综合症(自闭症最常见的遗传原因)的小鼠脑细胞显示出过度的蛋白质分解。将这一过程正常化可以逆转其他分子变化,为治疗策略提供了新的途径。

这一发现进一步挑战了长期以来关于糖尿病的理论,即糖尿病的特征主要源于蛋白质过度生产。佐治亚州亚特兰大市埃默里大学的细胞生物学教授加里·巴塞尔(Gary Bassell)没有参与这项研究,他说,这一结果并不令人惊讶,因为蛋白质的产生和降解是相互关联的,其中一个的缺陷会导致另一个的代偿性变化。

Bassell说:“在很多自闭症病例中,神经元在回路中努力弥补某些基因的分子损伤或缺陷。”“在许多情况下,这种补偿是有效的,但在某些情况下,它会导致突触可塑性的改变。”

脆性X染色体综合症是由一种名为FMRP的蛋白质的突变引起的,这种蛋白质可以抑制其他蛋白质的合成。

缺乏FMRP的小鼠会过度产生蛋白质,尤其是在突触处。有太多的突触蛋白被认为会破坏神经元功能。但是,从脆性X染色体综合征患者或模拟该疾病的小鼠身上提取的细胞,总蛋白质水平并没有显示出显著的增加。

“这一直是个谜,”苏格兰爱丁堡大学分子神经科学教授艾米丽·奥斯特韦尔(Emily Osterweil)说,她领导了这项新工作。

Osterweil和她的团队预计,过多的蛋白质生产会导致蛋白酶体蛋白质分解的代偿性上升——蛋白酶体是一种分子机器,它分解带有特定化学标记的蛋白质。

Osterweil说:“我们没有预料到的是(增加的蛋白质降解)会导致自身的问题。”

在缺乏FMRP的小鼠中,蛋白酶体过度降解海马体中的蛋白质,海马体是大脑学习和记忆的中心区域,包括对多个突触受体很重要的蛋白质的两个亚单位。

“增加这些蛋白质的周转可能会改变许多受体的功能,”Osterweil说。“在这种情况下,蛋白质分解增加将成为一个问题。”

先前的研究表明,抑制蛋白酶体会减少神经元中新蛋白质的合成。Osterweil的研究小组发现,确实,用硼替佐米(一种用于癌症治疗的药物)降低蛋白酶体活性,可以减少脆性X染色体小鼠海马体中过多的蛋白质生成。

在同一个小鼠模型中,下丘的蛋白酶体活动也增加了,下丘是大脑中处理声音相关信息的区域,有助于动物对高频声音做出反应时的“听觉性”癫痫发作。

研究人员上个月在《神经元》(Neuron)杂志上报道,硼替佐米同样可以减少这一大脑区域神经元的过度活跃,并预防癫痫发作。

Bassell说,Osterweil的结果表明,蛋白质周转不平衡可能会导致脆性X染色体综合征的神经元功能障碍。“蛋白质的半衰期可能更短——它的合成速度更快,但它的降解速度也更快,因此动力学发生了改变。”

但目前尚不清楚这种转变是如何导致脆性X染色体特征的,也不清楚它是否发生在团队关注的两个区域之外的大脑区域。

而且,完全放弃过量蛋白质产生导致这种情况的想法可能还为时尚早:12月发表的一项预印本研究表明,在缺乏FMRP的小鼠中,纹状体中一类抑制性神经元中蛋白质合成的增加推动了重复行为。研究人员发现,阻断这些神经元中蛋白质的产生可以挽救这些行为。

纽约市纽约大学神经科学中心主任、研究人员埃里克·克兰说:“在特定的电路中识别特定的细胞类型,可以更精确地设计治疗方法。”抑制某些神经元蛋白质产生的药物可能有助于缓解与脆性X染色体相关的一些重复行为,Klann说。“这是超精准医学。”

佛罗里达朱庇特的赫伯特·韦特海姆UF斯克里普斯生物医学创新与技术研究所的神经科学教授许宝鸡说,这两项发现都对治疗脆性X染色体综合征具有潜在的意义。

Xu说,在老鼠身上起作用的药物可能对人不起作用。他补充说,目前还不清楚抑制蛋白质分解是否能使在缺乏FMRP的小鼠中观察到的其他特征正常化,如多动症和社交困难。

接下来,Osterweil计划使用更紧密地模拟人体综合征的模型,例如人类诱导多能干细胞系,来研究哪些蛋白质在过度转换时,会导致脆性X染色体综合征。

“弄清楚哪些蛋白质对维持突触的兴奋性和可塑性是重要的——这是下一个大问题,”她说。

引用本文:https://doi.org/10.53053/MFHO5715